在药物化学、合成化学和材料科学中，手性富集的醇类化合物是重要的合成砌块，但相邻手性二醇的合成仍具有巨大挑战。近日，化学学院石磊教授课题组在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了一项重要研究成果，题为“Chemoselective Functionalization of Tertiary C-H Bonds of Allylic Ethers: Enantioconvergent Access to sec,tert-Vicinal DioIs”；报道了一种协同催化策略，利用光氧化还原和镍催化实现了对烯丙醚类化合物的烯丙位三级C-H键的高化学选择性官能团化，而非传统的断裂C-O键（图1）。

图1. 烯丙醚C-H键官能团化不对称合成邻二醇

石磊教授团队开发了一种光氧化还原和镍双催化体系，成功实现了烯丙基醚中三级C-H键的选择性官能化。该工作的亮点：1）该方法对多种官能团具有良好的耐受性，底物适用范围广泛，具有优异的对映选择性（最高至 99% ee）和非对映选择性（最高至 20:1 dr）。2）机理实验和密度泛函理论（DFT）研究表明，烯丙基-Ni(II)物种在与醛类化合物的羰基偶联反应过程中起着亲核试剂的作用。3）反应过程中，LnNiII经历单电子转移（SET）原位还原为LnNiI物种，并迅速捕获烯丙基自由基形成LnNiII-烯丙基复合物，该复合物与苯甲醛配位。其中，转化决速步为亲核加成，且符合Zimmerman-Traxler模型。随后生成的镍烷氧化物由质子化断裂NiII-O键转化为多样的邻二醇重要骨架。4）尽管E/Z异构化的转化能垒仅为9.1 kcal/mol，但Z异构体比E异构体热力学上稳定3.4 kcal/mol，因此在反应中Z-异构体是主要物种。

图2. 反应的底物拓展

研究团队通过详细的机理实验和密度泛函理论（DFT）计算（图3），揭示了反应的可能机理。首先，光氧化还原催化剂在光照下激发，产生强还原性的激发态，随后通过单电子转移（SET）过程生成烯丙基自由基。该自由基与低价镍催化剂结合，形成π-烯丙基-Ni中间体。接着，该中间体与醛类化合物发生亲核加成，最终生成目标产物。

图3. 反应机理及计算结果

该研究不仅为烯丙基C-H键的官能化提供了新的思路，还为合成具有复杂结构的天然产物和药物分子提供了有力的工具。研究团队成功将该方法应用于多种复杂分子的后期修饰，展示了其在药物化学和天然产物合成中的广泛应用潜力。此研究为烯丙基醚中三级C-H键的选择性官能化开辟了新的途径，展示了光氧化还原和镍双催化体系在有机合成中的强大潜力。这一成果有望推动过渡金属催化的外消旋三级C-H键精确操控方法的进一步发展。该研究工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ange.202501924